诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
打造宜居韧性智慧城市******
广东广州努力提升规划建设精细化、品质化水平
打造宜居韧性智慧城市
核心阅读
党的二十大报告提出:“坚持人民城市人民建、人民城市为人民,提高城市规划、建设、治理水平,加快转变超大特大城市发展方式,实施城市更新行动,加强城市基础设施建设,打造宜居、韧性、智慧城市。”
在广东省,广州市地处珠三角中部,九脉汇聚、三江汇流,以优越的地理位置吸引了人才的聚集、产业的发展。如今,作为粤港澳大湾区核心引擎城市之一,这座国家历史文化名城如何切实提高规划水平,塑造高品质的生产、生活、生态空间,备受关注。
党的二十大报告提出:“坚持人民城市人民建、人民城市为人民,提高城市规划、建设、治理水平,加快转变超大特大城市发展方式,实施城市更新行动,加强城市基础设施建设,打造宜居、韧性、智慧城市。”地处珠三角中部,九脉汇聚、三江汇流,广东省广州市以优越的地理位置吸引了人才的聚集、产业的发展,如今又成为粤港澳大湾区核心引擎城市。如何充分发挥规划的引导作用,塑造高品质的生产、生活、生态空间,成为广州在近年发展中的关注重点。
作为国内首批实施规委会制度的城市、自然资源部国土空间规划试点,广州市率先编制形成市级国土空间总体规划,充分体现“一美三高”,即美丽国土空间、高质量发展、高品质生活、高水平治理的新要求。从人的感受出发,创造高品质的丰富空间;从历史文脉出发,保护传承地区文化传统。科学的规划,多元的公众参与机制,不断提升着城市规划建设的精细化、品质化水平,助推这座国家历史文化名城高质量发展。
办实事惠民生
提升宜居品质
隔珠江与“小蛮腰”相望,一座两层高的白色建筑挺立猎德桥头,整个建筑白天温润如玉,夜晚则熠熠生辉。
“每天晚上散步经过,感觉这个建筑很美观,完全没想到竟是一座变电站。”街坊何先生经公众开放日参观之后,对变电站的印象大为改观,“以前担心变电站辐射会有影响,现在看到数据,放心了。”
抓住市民最关心的问题,将“邻避”设施转变为“邻利”设施,广州市规划和自然资源局会同供电部门费了不少心思。“这是广州首批‘社区事·大师做’项目之一,邀请了全国工程勘察设计大师、广东省建筑设计研究院副院长陈雄主笔设计。”广州市规划和自然资源局工作人员介绍,设计师使建筑与绿化景观融为一体,同时兼有变电站科普中心功能,超越了传统变电站的概念。
“开放性、公共性是我们设计中非常强调的一个方面。营造出一种万家灯火的感觉,让变电站从单一的市政设施变成市民喜爱的公共建筑。”设计师陈雄认为,好的公共场所最重要的功能是能让人停留并感到舒适,“小项目往往容易被忽视,但是对于城市的品质提升常常起到关键作用。”
随着人民生活水平的提升,公众对美育、公共艺术、环境整体品质的需求越来越强烈,社区是居民生活的主要空间,社区设计是否合理、功能是否完备、环境是否优越,直接影响生活品质。
2019年以来,广州深入探索社区设计师工作,大力推行“社区事·专职做”“社区事·大师做”“社区事·街坊做”等行动,努力以“设计的力量”精心绣出宜业宜居的品质之城,不断满足人民对美好生活的向往。全市征集专业领域精英人才,形成专家名录,各区在此基础上,结合实际情况聘请设计师。
越秀区总规划师全过程协调海珠广场品质提升工程,实现交通环岛式广场向步行礼仪式公共空间的嬗变;荔湾区社区设计师工作组推动沙面岛实现步行街区,增添亲民“口袋广场”,改善居民背街里巷生活体验……让设计融入城市,推动广州实现老城市新变化,持续提升居民生活品质。
据统计,目前全市已聘请344名社区设计师和163名乡村规划师入驻各街道城乡社区。广州社区设计师工作入选了自然资源部地方典型实践经验案例,多方参与机制,把事情办实、办好,让“烦心事”变“舒心事”,不断实现“发展为了人民、发展依靠人民、发展成果由人民共享”。
强规划促产业
推动经济发展
互联网产业迭代升级,广州发力数字经济。毗邻珠江的海珠区琶洲岛,阿里巴巴、腾讯、唯品会等一大批互联网企业进驻于此,千亿级的琶洲互联网创新集聚区正在形成。
一幢幢大楼拔地而起,各具特色却又整体协调;骑楼街道融合当地岭南元素,构建宜人商务环境;建筑以连廊串连,建筑风格上凸显文化底蕴,使用中便民宜行……
“我们去地铁站或者去银行,可以通过骑楼,不淋雨、不晒太阳。”自从前年搬到琶洲西区唯品会新大楼办公,肖女士越来越多地体会到集聚区的设计优势,“通过连廊出行方便,中心广场增添绿色,闲时散散步,能缓解工作压力。”
“琶洲西区实施地区城市总设计师制度和地区场地顾问制度,从不同角度把关规划、建设。”广州市规划和自然资源局建筑规划管理处工作人员介绍,地区城市总设计师侧重于对整个区域的公共空间、建筑形态、广场公园、骑楼、连廊等提出专业咨询意见;地区场地顾问侧重于对机动车道、自行车道、人行道、小转弯半径、公交站台、道路照明、公共座椅、垃圾桶等场地景观设计予以把控,制定了40种场地设计要素建设实施标准,延伸至实施、使用、养护等环节。
“规划布局更紧凑、尺度更宜人,最大化集约节约用地和利用江景资源,为产业链条延伸和企业发展留足空间。”广州市对土地储备、产业规划、城市设计、土地招商与出让进行全过程管控,琶洲管委会建设促进科科长姚响全程跟进,“通过开展高质量控规编制和城市设计,参与土地供应前期商务谈判,完善土地出让条件,把规划要求融合于‘引资’‘引智’‘引技’工作,实现区域开发过程中规划、市场、政策的集成互动。”
“琶洲西区的规划,是广州的一次积极探索。”广州市规划和自然资源局地区规划管理处工作人员表示,白云湖数字科技城等产业园区,也从土地出让走向产业招商、由土地收储走向城市设计一体化,这种规划形式以精细化、品质化的城市设计,实现了有限空间里的创新发展,在实现“产业提升、环境提升”的基础上,提升了城市品质。
微改造传文脉
留下文化记忆
习近平总书记指出:“城市规划和建设要高度重视历史文化保护,不急功近利,不大拆大建。要突出地方特色,注重人居环境改善,更多采用微改造这种‘绣花’功夫,注重文明传承、文化延续,让城市留下记忆,让人们记住乡愁。”广州是座千年古城,城市的发展,不仅要加入现代元素,也要注重保留传统格局、街巷肌理和景观环境,更重品质,更强调以人为本,更善用中国智慧,更自觉将中华文化传统和当代生活结合起来。
矗立在珠江白鹅潭畔、融现代设计与历史风貌于一体的建筑群,吸引不少市民驻足——这是今年5月正式开放的广州铁路博物馆。“这里原先是粤汉铁路黄沙车站的旧址,是广州市历史建筑。经过8年多时间,以‘绣花’功夫微改造而成,所有横梁都留着以前的编号,地板也保持着当时仓库的原样,做到了‘修旧如旧’。”广州铁路博物馆工作人员陈涛介绍,博物馆由院士团队负责改造设计,整体建筑保留了基本原始风貌,集陈列、收藏、展示、科普、教育于一体,通过实物展陈及声、光、电等多媒体手段,展现铁路历史,宣扬铁路文化。
在广州,永庆坊历史街区进行整体保护,实现环境提升、文脉传承、功能转变、老城新貌;泮塘五约古村保留街区原有紧凑的空间格局和历史肌理,修缮传统建筑,推动传统工匠项目落户;新河浦历史文化街区引入民宿、咖啡、艺术廊、文创等与特色风貌契合的新业态,通过居民捐赠展品、邻里互助等系列社会治理创新,让生活与街区公共空间改造共振;还有TIT创意园、太古仓等工业遗存改造利用项目,保留传统空间形态、厚植文化底蕴,塑造出交往便利、生活舒适的公共空间。
近年来,广州加强顶层设计,制定出台《广州市关于在城乡建设中加强历史文化保护传承的实施意见》,制定广州市历史文化名城保护五年行动计划、历史文化街区保护传承工作指引、2022年国家历史文化名城保护专项评估工作方案,修订市文物管理和名城保护委员会议事规则,进一步强化市文物管理和历史文化名城保护委员会的统筹协调作用,全面系统建立健全标本兼治长效机制。据统计,全市新增认定传统风貌建筑485处,新增历史建筑13处,形成378条传统街巷保护名录研究成果。
“接下来,在‘抓保护’的基础上,我们将持续‘抓行动’‘抓特色’,采用‘绣花’功夫推进历史文化遗产发展利用,打造历史文化保护传承典范区域和精品项目,探索名城保护与城市可持续发展的新路径,让广州这座千年古城焕发经典名城、时代花城魅力。”广州市规划和自然资源局局长邓毛颖说,面对实现老城市新发展的命题,广州将坚持规划引领,妥善处理好保护与发展、保护与利用、保护与民生、保护与生态的关系,擦亮广州历史文化名城的“金字招牌”。(人民日报记者 罗艾桦 姜晓丹)
(文图:赵筱尘 巫邓炎)